El fármaco antisentido diranersen frena el deterioro del Alzheimer al bloquear la producción de tau

La investigación sobre el Alzheimer ha estado dominada durante mucho tiempo por las placas de amiloide, pero una nueva clase de terapia está presentando argumentos convincentes de que atacar la proteína tau —la otra proteína característica de la enfermedad— puede ofrecer un beneficio clínico significativo. Ionis Pharmaceuticals y Biogen presentaron los resultados completos del ensayo de Fase 2 CELIA con diranersen en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer, y los datos representan la prueba de concepto clínica más sólida hasta la fecha para la terapia de reducción de tau.

Diranersen es un oligonucleótido antisentido que actúa sobre el ARN mensajero de MAPT, el modelo genético que utiliza el cerebro para producir la proteína tau. En lugar de eliminar la tau una vez que se ha plegado incorrectamente o agregado, el fármaco interrumpe su producción en el origen. En 416 participantes, redujo el tau total en el líquido cefalorraquídeo entre un 50 y un 65 % en todos los grupos de dosis, y las imágenes PET confirmaron una reducción de la patología tau en múltiples regiones cerebrales —un hito sin precedentes para una terapia dirigida a tau en Fase 2.

Los resultados clínicos coincidieron con la señal de los biomarcadores. Las tres dosis ralentizaron el deterioro en la CDR-SB, la medida clínica primaria del ensayo. La dosis intratecal de 60 mg administrada cada seis meses fue la que mejor funcionó: un 26 % de enlentecimiento en la CDR-SB, un 42 % en la ADAS-Cog13 y un 50 % en el MMSE a los 18 meses. El criterio de valoración primario predefinido —demostrar una relación dosis-respuesta— no se alcanzó, pero esto no invalida los efectos clínicos observados.

Es importante destacar que diranersen evitó las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés) que han complicado el uso de anticuerpos dirigidos contra el amiloide. Los eventos adversos fueron en gran medida de naturaleza procedimental y transitorios. Más del 90 % de los participantes que completaron la fase controlada con placebo se inscribieron en la extensión a largo plazo, lo que refleja una tolerabilidad sólida en el mundo real.

El estudio incluyó únicamente a pacientes sin tratamiento previo con terapias antiamiloide, por lo que aún se desconoce cómo se comportará diranersen en combinación con dicho tratamiento o después de él. Están planificados ensayos de Fase 3 confirmatorios. Si esos resultados se mantienen, la reducción de tau mediante silenciamiento génico podría convertirse en un segundo pilar significativo en el tratamiento del Alzheimer —y en un modelo para atacar la neurodegeneración en su origen.