Los recubrimientos de azúcar de los anticuerpos cambian a medida que los pacientes se recuperan de la fiebre hemorrágica por el virus Hantaan

El virus Hantaan causa fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS, por sus siglas en inglés), una enfermedad transmitida por roedores y concentrada en China, donde la letalidad ha oscilado entre el 0,1 % y el 15 %. Las respuestas de anticuerpos rápidas y eficaces se asocian con una recuperación más temprana. La región Fc de la IgG porta una cadena de azúcar conservada en la Asn297, y los cambios en su contenido de fucosa, galactosa, ácido siálico o GlcNAc bisecante pueden modular con qué intensidad los anticuerpos activan células efectoras inmunitarias, como las células NK. Hasta ahora nadie había descrito estos patrones de glicanos de la IgG en la HFRS.

El equipo estudió a pacientes ingresados en el Hospital Central de Baoji, en China, entre 2019 y 2022; 65 de 166 casos sospechosos cumplieron los criterios de inclusión. Analizaron células mononucleares de sangre periférica mediante secuenciación de RNA de célula única (15 pacientes y 8 controles sanos, complementados con conjuntos de datos públicos) y validaron los subconjuntos de linfocitos B mediante citometría de flujo en 27 muestras agudas y 25 de convalecencia. La IgG específica de la nucleocápside del HTNV se midió mediante ELISA, y los glicanos de la IgG plasmática se cuantificaron mediante cromatografía líquida de ultra alta resolución en 130 muestras pareadas.

Los linfocitos B de memoria secretores de anticuerpos (ASM) y los plasmablastos se expandieron notablemente durante la infección aguda. Por citometría de flujo, los plasmablastos representaron cerca del 24 % de los linfocitos B en la fase aguda frente al 2,6 % en la convalecencia, y las células ASM cerca del 39 % frente al 25 %. Los linfocitos B vírgenes y los de memoria con cambio de clase se recuperaron después. La IgG de la fase aguda mostró más GlcNAc bisecante (15,7 % frente a 14,5 %), galactosilación (74,3 % frente a 71,2 %) y sialilación (22,4 % frente a 21,6 %), y una fucosilación ligeramente menor (94,3 % frente a 94,9 %) que la IgG de convalecencia. En los pacientes cuyos títulos de anticuerpos aumentaron al menos cuatro veces, la fucosilación aumentó y el GlcNAc bisecante disminuyó. La galactosilación se correlacionó con la proporción de células ASM, y la sialilación se correlacionó tanto con la proporción de células ASM como con la de plasmablastos. Los linfocitos B ASM, los plasmablastos y los linfocitos B de memoria en reposo regularon al alza genes de glicosilación, en particular *RPN1* y *RPN2*, que codifican componentes del complejo oligosacariltransferasa, con enriquecimiento de las vías de glicosilación ligada a N.

Los autores proponen que la glicosilación de la IgG está regulada dinámicamente por redes de glicogenes de los linfocitos B durante la infección por HTNV, y que el aumento de la fucosilación junto con la disminución del GlcNAc bisecante acompaña a las respuestas humorales eficaces y a la recuperación. Esto podría respaldar el desarrollo de biomarcadores basados en glicanos y de anticuerpos terapéuticos glicoingenierizados.

Hay importantes salvedades. El análisis de glicanos se realizó sobre la IgG plasmática total, no sobre la IgG específica del HTNV, lo que puede confundir las firmas propias de la enfermedad. Las diferencias absolutas en glicanos son pequeñas y el diseño es observacional, por lo que no se evaluaron la causalidad ni los efectos funcionales (como la ADCC). Los tamaños de muestra de célula única fueron modestos, y el sexo influyó en la galactosilación.