Nanopartículas de mRNA recubiertas con anticuerpos reprograman los macrófagos tumorales para atraer linfocitos T citotóxicos hacia los tumores

Muchos tumores sólidos son resistentes a la inmunoterapia porque su microambiente es inmunosupresor y está poco infiltrado por linfocitos T citotóxicos (CTL, o linfocitos T CD8+). Los macrófagos asociados a tumores (TAM) se cuentan entre las células más abundantes de los tumores y a menudo impulsan esa supresión. Las terapias sistémicas de mRNA de citocinas o quimiocinas han tenido dificultades por su mala selectividad, su eficacia limitada y su toxicidad. Este estudio se pregunta si es posible dirigirse directamente a los macrófagos del tumor y convertirlos en una fuente de señales que atraigan a los linfocitos T.

El equipo utilizó primero datos de cáncer de mama humano para elegir una quimiocina. Con la plataforma LinkedOmics, observaron que, entre las quimiocinas CXCL, CXCL9 era la que se correlacionaba con mayor intensidad con la expresión de CD8A (coeficiente 0,8191). En los datos de TCGA, las pacientes con una expresión alta de CXCL9 sobrevivieron significativamente más tiempo que aquellas con una expresión baja. El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes vinculó los niveles altos de CXCL9 con vías linfocitarias y de la inmunidad adaptativa (P < 0,0001). CXCL9 también se correlacionó con genes de actividad de los linfocitos T CD8+, como la granzima A y el interferón-γ. Se trata de correlaciones en bases de datos públicas, no de una prueba de causalidad. Aun así, motivaron la restauración de CXCL9 en el tumor.

Los investigadores diseñaron entonces una nanopartícula lipídica recubierta de anticuerpos (Ab-LNP). Está recubierta con un anticuerpo anti-TREM2 y cargada conjuntamente con resiquimod, un agonista de TLR7/8 destinado a desplazar los TAM inmunosupresores hacia un estado proinflamatorio, y con mRNA que codifica CXCL9. Según la introducción y el resumen del artículo, la selección de TREM2 como diana mejoró la captación por parte de los TAM en comparación con las células tumorales de mama 4T1, tanto in vitro como in vivo. La administración conjunta reprogramó los TAM y aumentó la producción de CXCL9. En ratones, esto redujo los fenotipos inmunosupresores de los TAM y aumentó la infiltración y la actividad de los CTL en el tumor. La combinación de las Ab-LNP con los inhibidores de puntos de control anti-PD-L1 y anti-CTLA-4 generó un entorno más favorable a los CTL. También aumentó los linfocitos T colaboradores y promovió CTL de memoria central en los ganglios linfáticos de drenaje tumoral, lo que sugiere una inmunidad de memoria duradera.

El enfoque es conceptualmente notable. En lugar de eliminar los TAM, los utiliza como fábricas locales de una quimiocina que recluta linfocitos T, mientras que el agonista de TLR elimina su programación supresora. En principio, podría hacer que el bloqueo de los puntos de control funcione en tumores poco infiltrados.

Las salvedades son considerables. El texto disponible para este resumen termina al inicio de los Resultados, por lo que no se pudieron verificar los tamaños del efecto in vivo, las dosis, los datos de crecimiento tumoral y supervivencia ni las mediciones de seguridad; aquí se describen solo tal como los autores los caracterizan en el resumen y la introducción. El trabajo emplea modelos murinos, en particular cáncer de mama 4T1, y TREM2 también se expresa en otras células mieloides, por lo que es necesario evaluar con rigor los efectos fuera de la diana y la toxicidad, como la inflamación sistémica derivada del agonismo de TLR. La traslación a humanos queda muy lejos.