La proteína antiangiogénica endostatina vinculada al riesgo de preeclampsia en embarazos con LES

Las mujeres con lupus eritematoso sistémico (LES) presentan tasas sustancialmente más altas de resultados adversos en el embarazo que la población general, incluyendo preeclampsia, parto prematuro y nacimiento de recién nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG). A pesar de las asociaciones conocidas con la actividad de la enfermedad y ciertos autoanticuerpos, los mecanismos moleculares que impulsan estas complicaciones siguen siendo poco comprendidos y faltan biomarcadores predictivos fiables. Este estudio tuvo como objetivo llenar ese vacío mediante un enfoque proteómico no sesgado.

El equipo se basó en la cohorte prospectiva y multicéntrica sueca SLE-Placenta, que incluyó a 83 mujeres embarazadas con LES y 67 controles embarazadas sanas entre 2018 y 2023. Se recogieron muestras de sangre de forma repetida a lo largo de los tres trimestres, en el momento del parto y de la sangre intervellosa placentaria. Un subconjunto de descubrimiento —seis embarazos sanos sin complicaciones, ocho embarazos con LES sin complicaciones y ocho embarazos con LES complicados por PEG— se sometió a proteómica por espectrometría de masas sin etiqueta. Cuatro proteínas mostraron una abundancia significativamente mayor en LES-PEG frente a LES sin complicaciones: endostatina (Padj=0,0003), angiogenina (Padj=0,03), proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 5 (Padj=0,03) y proteína 5 relacionada con el factor H del complemento (Padj=0,004).

Estos cuatro candidatos fueron cuantificados posteriormente mediante ELISA en la cohorte completa. Cabe destacar que la validación no confirmó niveles elevados de ninguna de las cuatro proteínas específicamente en los embarazos LES-PEG, lo que sugiere que los hallazgos del descubrimiento podrían haber estado limitados por el pequeño tamaño de la muestra o por efectos de lote. Sin embargo, surgió una señal diferente y clínicamente importante: la endostatina y la angiogenina estaban ambas significativamente elevadas en el subgrupo de mujeres con LES que desarrollaron posteriormente preeclampsia, en comparación con las que no la desarrollaron.

La endostatina —un fragmento derivado del colágeno XVIII con potente actividad antiangiogénica— fue consistente y significativamente más alta en las mujeres con LES en comparación con los controles sanos a lo largo de todos los trimestres (p≤0,0001). De manera crucial, la endostatina estaba enriquecida en la sangre intervellosa placentaria en relación con la sangre periférica, lo que implica firmemente a la placenta como fuente primaria de endostatina circulante en el embarazo con LES. Esto refleja los hallazgos en la población general con preeclampsia, donde el desequilibrio angiogénico (factores antiangiogénicos elevados como sFlt-1 junto con PlGF proangiogénico suprimido) es una característica fisiopatológica bien establecida.

La elevación paralela de la angiogenina —una proteína proangiogénica— junto con la endostatina antiangiogénica en los embarazos con LES y preeclampsia sugiere un entorno angiogénico complejo y desregulado, más que una simple supresión del crecimiento vascular. Los autores proponen que la elevación persistente de la endostatina a lo largo de los embarazos con LES podría deteriorar el desarrollo vascular placentario, aumentando la vulnerabilidad a la preeclampsia. Estos hallazgos coinciden con evidencia previa de que el interferón alfa, conocido por estar elevado en el LES y vinculado al PEG en esta cohorte, también posee propiedades antiangiogénicas, lo que sugiere mecanismos patológicos convergentes.