La deficiencia de la proteína antienvejecimiento Klotho impulsa la enfermedad vascular pulmonar en personas mayores
La caída de los niveles de Klotho con la edad desencadena la acumulación de FGF23, lo que impulsa una hipertensión pulmonar mortal, y bloquear FGF23 la revierte.
Resumen
Los investigadores descubrieron que la disminución de Klotho —una proteína que decrece de forma natural con la edad— provoca un aumento disparado de los niveles de la hormona FGF23, lo que impulsa un sobrecrecimiento peligroso de las células musculares de las arterias pulmonares e hipertensión arterial pulmonar (HAP). Utilizando ratones envejecidos, ratones con deficiencia de Klotho y datos de pacientes humanos, el equipo demostró que el FGF23 elevado estimula directamente la proliferación celular anormal a través de los receptores FGFR1. De manera crucial, la neutralización del FGF23 mediante un anticuerpo revirtió las presiones pulmonares elevadas, redujo la sobrecarga cardíaca y detuvo el remodelado vascular. Los pacientes humanos con HAP mayores de 60 años también presentaron FGF23 elevado, lo que confirma la relevancia clínica. Esto identifica el eje Klotho/FGF23 como un mecanismo novedoso y terapéuticamente dirigible en la HAP relacionada con la edad.
Resumen detallado
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad progresiva y potencialmente mortal caracterizada por el aumento de la presión arterial en los pulmones debido al engrosamiento y estrechamiento anormal de las arterias pulmonares. Aunque históricamente se ha asociado con mujeres jóvenes, la HAP se diagnostica cada vez más en adultos mayores; sin embargo, los mecanismos de la enfermedad específicos de la edad han permanecido poco comprendidos, hasta ahora.
Este estudio traslacional del Charité Berlin y sus colaboradores investigó si la proteína antienvejecimiento Klotho desempeña un papel causal en la HAP relacionada con la edad. Klotho es una proteína de membrana y secretada que disminuye con la edad y actúa normalmente como co-receptor suprimiendo la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23). Los investigadores plantearon la hipótesis de que la pérdida de Klotho libera al FGF23, promoviendo cambios vasculares perjudiciales en el pulmón.
Utilizando ratones naturalmente envejecidos (114–117 semanas), ratones con deficiencia parcial de Klotho (kl/+) y muestras de suero de cohortes humanas, el equipo encontró una elevación consistente del FGF23 plasmático, amplificada aún más por el estrés hipóxico. Los ratones con deficiencia de Klotho desarrollaron HAP grave, con presiones del ventrículo derecho (VD) que alcanzaron ~73 mmHg bajo hipoxia, junto con hipertrofia del VD y engrosamiento de la pared arterial pulmonar. In vitro, el FGF23 recombinante impulsó la proliferación de células de músculo liso de la arteria pulmonar (PASMC) a través de FGFR1, y el silenciamiento de FGFR1 bloqueó este efecto. El tratamiento con anticuerpos anti-FGF23 en ratones kl/+ revirtió significativamente las presiones elevadas del VD, restauró la función del VD y detuvo la remodelación vascular pulmonar.
Los pacientes humanos con HAP de 60 años o más mostraron niveles circulantes de FGF23 igualmente elevados, lo que vincula los hallazgos preclínicos con la realidad clínica.
Estos resultados establecen la señalización desregulada de Klotho/FGF23 como un impulsor de la HAP específico de la edad con validación mecanística, y proponen la terapia anti-FGF23 como una prometedora estrategia de intervención. Las advertencias incluyen la dependencia de una cohorte humana transversal y la necesidad de ensayos terapéuticos en poblaciones humanas.
Hallazgos clave
- Aged and Klotho-deficient mice developed spontaneous PAH with right ventricular hypertrophy and lung artery wall thickening.
- FGF23 plasma levels were elevated in aged and kl/+ mice, further amplified by hypoxic exposure.
- FGF23 directly drove pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation via FGFR1 receptors in vitro.
- Anti-FGF23 antibody treatment reversed elevated lung pressures and cardiac dysfunction in Klotho-deficient mice.
- Elderly PAH patients (≥60 years) showed elevated circulating FGF23, confirming clinical relevance.
Metodología
El estudio empleó un diseño traslacional que combinó ratones con envejecimiento natural, ratones con haploinsuficiencia de Klotho (kl/+), modelos de HAP inducida por hipoxia, experimentos de cultivo in vitro de CMLAP y ELISA en suero de una cohorte humana transversal de pacientes con HAP de 60 años o más. La neutralización de FGF23 se logró mediante la administración de un anticuerpo anti-FGF23, y FGFR1 fue silenciado mediante siRNA para confirmar la especificidad de la vía.
Limitaciones del estudio
Los datos humanos son transversales, lo que impide establecer inferencias causales en pacientes. Los modelos murinos pueden no reproducir de forma completa la fisiopatología de la HAP humana, y la seguridad y eficacia a largo plazo de la terapia anti-FGF23 en la hipertensión pulmonar no ha sido evaluada en ensayos clínicos.
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