Amycretin Reduce el Peso Corporal un 18% y Revierte el Hígado Graso en Roedores Obesos

La obesidad y sus consecuencias metabólicas —resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedad del hígado graso— siguen siendo algunos de los desafíos de salud global más urgentes. Si bien los agonistas del receptor de GLP-1 como semaglutide han transformado el tratamiento del peso, las vías reguladoras del apetito siguen siendo abordadas de forma incompleta por cualquier agente individual. Amycretin (NNC0487-0111), desarrollado por Novo Nordisk, representa una estrategia novedosa: un co-agonista unimolecular que activa simultáneamente los receptores de GLP-1 (GLP-1R) y los receptores de amilina (AMYRs), combinando en un único péptido las fortalezas de dos sistemas hormonales complementarios implicados en la saciedad, el control glucémico y la homeostasis energética.

In vitro, se confirmó que amycretin activa GLP-1R humano, de ratón y de rata, subtipos 1–3 del receptor de amilina y receptores de calcitonina, evaluados mediante ensayos de señalización de cAMP en líneas celulares de fibroblastos BHK y COS-7. La potencia se comparó con compuestos de referencia que incluían semaglutide, pramlintide, cagrilintide y calcitonina de salmón. De forma relevante, amycretin mantuvo una potencia significativa en ambas clases de receptores, abordando una limitación clave de intentos anteriores con co-agonistas unimoleculares que sufrían pérdidas de potencia de 10 a 24 veces en comparación con los monoagonistas.

El experimento in vivo principal utilizó ratas obesas inducidas por dieta (DIO) tratadas por vía subcutánea con amycretin durante 21 días. En comparación con los controles tratados con vehículo, amycretin redujo la ingesta energética total en un 47% (vehículo: 2.132–2.493 kcal frente a amycretin: 1.044–1.390 kcal, IC del 95%). El peso corporal disminuyó un 18% con respecto al valor basal previo al tratamiento en el grupo de amycretin, frente a un aumento de entre el 6,56 % y el 8,47 % en los controles (p < 0,0001). De manera crucial, el gasto energético total se mantuvo —una ventaja fundamental, ya que la mayoría de las intervenciones para la pérdida de peso desencadenan una desaceleración metabólica compensatoria que limita la eficacia a largo plazo—. La calorimetría indirecta no mostró una reducción significativa en el consumo de oxígeno ni en la termogénesis.

La sensibilidad a la insulina se evaluó mediante clamp hiperinsulinémico-euglucémico en ratas DIO. Los animales tratados con amycretin requirieron tasas de infusión de glucosa (GIR) significativamente más altas para mantener la euglucemia, lo que demostró una sensibilidad a la insulina periférica y hepática marcadamente mejorada. En un modelo murino separado de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), amycretin mejoró las puntuaciones histológicas de actividad MASLD, principalmente al reducir la esteatosis hepática. Los marcadores inflamatorios y la fibrosis también mostraron tendencias hacia la mejoría. Estudios de acceso cerebral en ratones mediante inmunohistoquímica confirmaron la distribución de amycretin en regiones clave reguladoras del apetito, incluyendo el núcleo arcuato hipotalámico y el área postrema en el tronco del encéfalo —regiones conocidas por expresar tanto GLP-1R como AMYRs—.

La farmacocinética del fármaco se caracterizó en ratones, ratas, minipigs y primates no humanos, lo que respalda su desarrollo como formulación subcutánea de administración semanal. Estos hallazgos preclínicos sustentan directamente dos ensayos clínicos humanos en curso: un estudio oral diario de fase 1 (NCT05369390) y un estudio subcutáneo semanal de fase 1b/2a (NCT06064006) en adultos con sobrepeso u obesidad. Al tratarse de una sola molécula en lugar de una combinación de dosis fijas (como CagriSema), amycretin ofrece ventajas potenciales en consistencia farmacocinética, simplicidad de formulación y ajuste de dosis —aunque todas las conclusiones siguen siendo preclínicas y la confirmación traslacional en humanos es esencial—.