El gen de riesgo de Alzheimer *APOE4* reduce las células cerebrales años antes de que aparezcan los problemas de memoria

La enfermedad de Alzheimer puede comenzar a remodelar el cerebro décadas antes de que una persona note cualquier problema de memoria, y un nuevo estudio del Gladstone Institutes ofrece una de las explicaciones moleculares más claras hasta la fecha sobre cómo ocurre esto en portadores de APOE4.

APOE4 está presente en aproximadamente una de cada cuatro personas y se encuentra en el 60–75% de los pacientes con Alzheimer, lo que lo convierte en el factor de riesgo genético más potente conocido para la enfermedad. A pesar de su prevalencia, el mecanismo por el cual APOE4 altera la función cerebral en la edad adulta temprana — mucho antes de que aparezcan los síntomas de demencia — ha permanecido poco comprendido. La nueva investigación, publicada en Nature Aging, llena un vacío crítico al trazar la secuencia de eventos desde el gen hasta el daño celular.

Mediante modelos en ratones, el equipo demostró que APOE4 eleva la producción de una proteína llamada Nell2. El aumento de Nell2 provoca que las neuronas del hipocampo se contraigan y se vuelvan hiperactivas. El hipocampo es el principal centro de la memoria en el cerebro, y las regiones específicas que mostraron actividad excesiva en ratones con APOE4 coinciden con aquellas que estudios de imagen previos identificaron como hiperactivas en portadores humanos de APOE4. Es importante destacar que el grado de hiperactividad temprana en ratones jóvenes predijo directamente la gravedad de los déficits de memoria que desarrollaron en la vejez, estableciendo una trayectoria biológica clara.

El hallazgo más llamativo fue el experimento de reversión. Cuando se redujo la producción de Nell2 en ratones adultos que ya portaban APOE4, las neuronas retomaron un tamaño y un comportamiento de activación más cercanos a lo normal, lo que sugiere que el daño no es permanente en esta etapa.

Para los lectores preocupados por su salud, especialmente el 25% estimado que porta APOE4, esta investigación apunta hacia un futuro en el que una prueba genética o de sangre podría identificar el riesgo de forma temprana, y un fármaco dirigido a Nell2 podría intervenir antes de que comience el deterioro cognitivo. En términos prácticos, también refuerza el valor de monitorizar los biomarcadores de salud cerebral y adoptar hábitos de vida neuroprotectores — ejercicio, sueño y salud metabólica — mucho antes de la mediana edad.