El AKG revierte la pérdida muscular relacionada con la edad al restaurar el equilibrio proteico y la salud mitocondrial

La sarcopenia —la pérdida progresiva relacionada con la edad de masa muscular, fuerza y función— afecta a una proporción creciente de la población anciana mundial, con una disminución de la masa muscular de aproximadamente un 1–2% anual después de los 50 años y una caída aún más rápida de la fuerza. Las intervenciones actuales, que incluyen la suplementación con proteínas, el entrenamiento de resistencia y la terapia hormonal, presentan limitaciones significativas en pacientes ancianos con comorbilidades. Este estudio investigó si el AKG, un metabolito de origen natural e intermediario clave del ciclo TCA que disminuye con la edad, podría contrarrestar la sarcopenia mediante la suplementación dietética.

Los investigadores establecieron un modelo de sarcopenia en ratones machos C57BL/6J de 8 semanas de edad mediante inyecciones subcutáneas diarias de D-galactosa (500 mg/kg) durante 8 semanas para inducir estrés oxidativo y fenotipos de envejecimiento acelerado. Un grupo de tratamiento recibió inyecciones concurrentes de AKG (1 mg/kg/día). Se evaluó la composición corporal de los animales mediante un analizador de composición corporal en estado de vigilia, y el rendimiento funcional se evaluó mediante pruebas de resistencia en cinta rodante, velocidad máxima de carrera y mediciones de fuerza de agarre. La tolerancia al frío se evaluó mediante imágenes térmicas tras una exposición aguda a 4°C. Se recogió tejido muscular del tibialis anterior para histología (tinción H&E), microscopía electrónica de transmisión, expresión génica (qRT-PCR) y análisis de proteínas (Western blot).

Los ratones tratados con AKG mostraron mejoras significativas en todos los resultados medidos. La masa muscular magra aumentó, la fuerza de agarre se restableció hacia los niveles de control, y la resistencia al ejercicio y la velocidad máxima de carrera mejoraron en comparación con los animales tratados únicamente con D-gal. La tolerancia al frío, un indicador indirecto de la actividad metabólica muscular, también mejoró. Histológicamente, el área de sección transversal de las fibras musculares fue significativamente mayor en los ratones tratados con AKG, lo que indica una preservación del tamaño de las miofibrillas. La microscopía electrónica reveló una morfología e integridad mitocondrial mejoradas en el músculo esquelético de los animales tratados con AKG.

A nivel molecular, el AKG restableció la homeostasis proteica mediante la regulación al alza de la vía de señalización anabólica Akt/mTOR y, simultáneamente, la regulación a la baja de los atrogenes del sistema ubiquitina-proteasoma MuRF1 y Atrogin-1 (Fbx32), que son mediadores clave de la degradación de proteínas musculares durante la atrofia. El AKG también activó el eje antioxidante SIRT1/PGC-1α/Nrf2, aumentando la actividad de la SOD (superóxido dismutasa) y reduciendo la acumulación de ROS en el músculo esquelético. Las citocinas inflamatorias IL-6 y TNF-α también se redujeron, en consonancia con las conocidas propiedades antiinflamatorias del AKG. En conjunto, estas acciones moleculares convergieron para preservar tanto la cantidad como la calidad del tejido muscular esquelético.

Estos hallazgos son notables porque el AKG se produce de forma endógena, está reconocido como seguro por las agencias reguladoras y está fácilmente disponible como suplemento dietético. El mecanismo dual —que aborda simultáneamente la degradación proteica y la disfunción mitocondrial y oxidativa— lo convierte en un candidato especialmente atractivo para la intervención en la sarcopenia. Sin embargo, se recomienda cautela en la traslación clínica dado el modelo preclínico y la vía de administración subcutánea, en lugar de oral, utilizada en este estudio.