El análisis con IA de tomografías computarizadas de rutina predice quién se beneficia de las terapias avanzadas contra el cáncer de mama
Los biomarcadores de imagen desarrollados en cáncer de pulmón, melanoma y cáncer de colon también predijeron el beneficio del tratamiento en 106 mujeres con cáncer de mama avanzado HR+/HER2 negativo.
Resumen
Los médicos necesitan mejores formas de saber de manera temprana si un fármaco contra el cáncer está funcionando. Los investigadores evaluaron si las características de las tomografías computarizadas medidas por computadora, desarrolladas originalmente en cáncer de pulmón, melanoma y cáncer de colon, podían predecir el beneficio del tratamiento en el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo. Reanalizaron las imágenes de 106 pacientes de un ensayo clínico con exemestano y everolimus, con o sin xentuzumab. Siete de los ocho marcadores de imagen distinguieron a los pacientes que se beneficiaron de aquellos que no lo hicieron. Una menor carga tumoral, especialmente en el hígado, indicó una mejor respuesta. Un modelo de IA que también utilizó gammagrafías óseas señaló los mismos factores. El trabajo es una prueba de concepto. Necesita validarse en grupos más grandes e independientes antes de poder orientar la atención clínica.
Resumen detallado
El cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres a nivel mundial, y la supervivencia cae de forma drástica una vez que se disemina. La supervivencia a cinco años es del 31,9% en la enfermedad a distancia, frente al 86,7–99,6% en la enfermedad locorregional. Los tumores con receptores hormonales positivos suelen volverse resistentes a la terapia endocrina. Los inhibidores de mTOR, como everolimus, no han mejorado en general la supervivencia global, posiblemente porque aumentan la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). Xentuzumab, un anticuerpo que neutraliza los ligandos de IGF, es un intento de superar este problema. Las herramientas que muestren de forma temprana si un régimen está funcionando acelerarían el desarrollo de fármacos y evitarían a los pacientes tratamientos ineficaces.
Este análisis retrospectivo utilizó datos de un ensayo aleatorizado de fase Ib/II (NCT02123823, mayo de 2014–octubre de 2016) de exemestano y everolimus con o sin xentuzumab. De los 140 pacientes inscritos, 106 tenían tomografías computarizadas (TC) con contraste interpretables al inicio y en la semana 8. Los otros 34 fueron excluidos porque las imágenes originales no fueron transferidas. De los 106, 51 recibieron la combinación de tres fármacos y 55 recibieron el régimen de dos fármacos. La edad media fue de 59,7 años (DE 9,3) y el 71,7% eran blancos. Los radiólogos segmentaron de forma semiautomática todas las lesiones detectables y evaluaron la respuesta según RECIST 1.1.
El equipo probó ocho biomarcadores de imagen desarrollados previamente en cinco estudios de cáncer de pulmón, melanoma y cáncer colorrectal. Esos estudios abarcaron 1.866 pacientes de entrenamiento y 1.906 de validación. Los biomarcadores fueron el volumen tumoral hepático, el volumen tumoral global y dos características radiómicas de heterogeneidad tumoral (Componentes 4 y 6), cada uno medido al inicio y como el cambio en la semana 8. Los pacientes se agruparon en sin beneficio clínico (Grupo A: 28, todos con progresión de la enfermedad) o con beneficio clínico (Grupo B: 78, incluidos 66 con enfermedad estable, 11 con respuestas parciales y 1 con respuesta completa).
Siete de los ocho biomarcadores distinguieron de forma significativa los grupos. Solo falló el cambio en el Componente 6 en la semana 8. El volumen tumoral hepático y su cambio tuvieron las AUC más altas, seguidos por el cambio en el volumen tumoral global y los Componentes 4 y 6 basales. El volumen hepático basal alcanzó un AUC del 79,0% (IC del 95%: 69,3–88,7), con una especificidad del 85,7% y una sensibilidad del 68,0% en su umbral óptimo. El Grupo B presentó menores volúmenes tumorales hepáticos y globales, tanto basales como de seguimiento, y mostró cambios marcados en la heterogeneidad tumoral en la semana 8.
Un modelo auxiliar de IA utilizó 40 variables: 3 clínicas y 37 características de imagen, incluido el número de lesiones en las gammagrafías óseas basales. Los predictores más sólidos de la mejor respuesta global fueron los cambios en el volumen tumoral hepático y en el volumen tumoral global durante el tratamiento, y el número de lesiones osteoblásticas en las gammagrafías óseas basales. Este es el primer intento del grupo de crear una firma multimodal que combine TC y gammagrafías óseas, y respalda la transferencia de marcadores entre tipos de cáncer y tratamientos.
Los hallazgos son una prueba de concepto y aún no están listos para el uso clínico. El análisis fue retrospectivo y procedente de un solo ensayo. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes fue excluida por falta de imágenes, y la mayoría del grupo con beneficio clínico presentaba enfermedad estable en lugar de reducción tumoral. Los autores piden una validación adicional antes de su aplicación pan-cáncer y pan-tratamiento. Tres autores están afiliados a Boehringer Ingelheim.
Hallazgos clave
- 106 of 140 trial patients had usable baseline and week 8 CT scans; 28 had no clinical benefit (all progressive disease) and 78 did (66 stable disease, 11 partial response, 1 complete response)
- Seven of eight CT imaging biomarkers developed in lung, melanoma and colorectal cancer significantly predicted clinical benefit in HR+/HER2-negative breast cancer
- Only the week 8 change in radiomics Component 6 failed to discriminate the groups
- Liver tumor volume and its change by week 8 had the highest predictive AUCs, followed by the change in overall tumor volume
- Baseline liver volume reached an AUC of 79.0% (95% CI 69.3–88.7) with 85.7% specificity and 68.0% sensitivity
- Patients with clinical benefit had lower baseline and follow-up liver and overall tumor volumes and marked changes in tumor heterogeneity by week 8
- In the 40-variable AI model, key drivers were changes in liver and overall tumor volume and the number of osteoblastic lesions on baseline bone scans
Metodología
Se trató de un análisis retrospectivo de un ensayo aleatorizado de fase Ib/II (NCT02123823) de exemestano y everolimus con o sin xentuzumab. De los 140 pacientes incluidos, se analizaron 106 con una TC interpretable al inicio del estudio y en la semana 8 (51 con triple terapia y 55 con terapia doble). Los radiólogos realizaron una segmentación volumétrica semiautomática de las lesiones, extrajeron características radiómicas y evaluaron la respuesta según RECIST 1.1. El criterio de valoración principal fue el AUC de ocho biomarcadores predefinidos de beneficio clínico. La significación se estableció en P<0,05 bilateral con corrección de Bonferroni. Un modelo auxiliar de IA utilizó 40 variables (3 clínicas y 37 de imagen) para predecir la mejor respuesta global. El reporte siguió las directrices STARD y TRIPOD.
Limitaciones del estudio
El análisis fue retrospectivo, se basó en un solo ensayo y excluyó a 34 de los 140 pacientes porque no se transfirieron las imágenes. El beneficio clínico estuvo dominado por la enfermedad estable, y los autores afirman que se necesita una validación más amplia antes de utilizarlo en todos los tipos de cáncer o con todos los tratamientos. Tres de los autores están afiliados a Boehringer Ingelheim, y el modelo auxiliar de IA era exploratorio.
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