El envejecimiento impulsa el exceso de glucagón y eleva el riesgo de diabetes incluso antes de que aparezca la resistencia a la insulina

El envejecimiento ya está reconocido como uno de los principales factores de riesgo para la diabetes tipo 2, pero la investigación se ha centrado casi exclusivamente en el fallo de las células beta y la resistencia periférica a la insulina. Este estudio, publicado en Aging Cell, sostiene que las células alfa pancreáticas y su hormona el glucagón son igualmente importantes —e igualmente alteradas— durante el envejecimiento normal. Los investigadores caracterizaron sistemáticamente la biología de las células alfa en ratones C57BL/6 macho jóvenes (de 3 meses) y envejecidos (de 20 meses), y validaron los hallazgos en una cohorte clínica humana.

Para separar los efectos directos del envejecimiento de aquellos impulsados por la resistencia a la insulina, los ratones envejecidos fueron estratificados mediante el índice QUICKI en un grupo de alta sensibilidad a la insulina (HIS) y un grupo de baja sensibilidad a la insulina (LIS). Ambos grupos se compararon con controles jóvenes. De manera relevante, incluso los ratones envejecidos HIS —aquellos con sensibilidad a la insulina preservada— presentaron hiperglucagonemia en ayunas en comparación con los animales jóvenes. El glucagón plasmático en ayunas estaba elevado en ambos grupos de ratones envejecidos, y la prueba de estimulación con arginina reveló respuestas exageradas de glucagón, lo que confirma una capacidad secretora excesiva. Los experimentos de perifusión ex vivo mostraron que los islotes aislados de ratones envejecidos no lograban suprimir adecuadamente la secreción de glucagón cuando las concentraciones de glucosa aumentaban de niveles bajos (1 mM) a altos (16,7 mM), un defecto fundamental que refleja la disfunción de las células alfa observada en pacientes con diabetes tipo 2.

Los análisis histológicos y morfométricos demostraron que los ratones envejecidos presentaban una masa de células alfa significativamente aumentada —impulsada tanto por un mayor número como por un mayor tamaño de las células alfa— así como un mayor contenido intracelular de glucagón por célula. Esta expansión del compartimento de células alfa se asoció con una marcada remodelación de la arquitectura de los islotes: las células alfa, normalmente confinadas a la periferia del islote en ratones, se encontraron cada vez más dispersas por el núcleo del islote en los animales envejecidos. Esta desorganización espacial fue más pronunciada en los ratones LIS. A nivel molecular, las células alfa de los ratones envejecidos mostraron marcadores elevados de estrés del retículo endoplasmático (RE), incluyendo una mayor expresión de los sensores de la respuesta a proteínas mal plegadas GRP78/BiP y CHOP, lo que sugiere que el fallo proteostático contribuye a la desregulación secretora. Los datos de secuenciación de RNA e inmunofluorescencia también indicaron alteraciones moderadas pero significativas en los marcadores de identidad de las células alfa —incluyendo cambios en los factores de transcripción Arx y Pax6— que apuntan a procesos parciales de transdiferenciación o desdiferenciación análogos a los descritos en células beta envejecidas.

Para evaluar la relevancia en humanos, el equipo analizó datos del estudio CORDIOPREV, un amplio ensayo clínico español de prevención cardiovascular que siguió prospectivamente a adultos con cardiopatía coronaria. Entre los participantes con resistencia a la insulina, la mayor edad se asoció de forma independiente con niveles más altos de glucagón plasmático en ayunas. De manera crucial, un análisis longitudinal a lo largo de aproximadamente cinco años de seguimiento reveló que los individuos con niveles basales más altos de glucagón plasmático presentaban un riesgo significativamente elevado de desarrollar diabetes tipo 2 de nueva aparición, y esta asociación fue especialmente intensa en los participantes de mayor edad. Esta relación dosis-respuesta entre el glucagón y la incidencia de diabetes refuerza la inferencia causal derivada de los datos mecanicistas en ratones.

En conjunto, estos hallazgos establecen el envejecimiento como una perturbación directa de la biología de las células alfa, independiente de —aunque agravada por— la resistencia periférica a la insulina. El estudio destaca por distinguir los efectos intrínsecos del envejecimiento sobre las células alfa de los efectos secundarios del deterioro metabólico. Las limitaciones incluyen el uso exclusivo de ratones macho (lo que impide extraer conclusiones específicas por sexo) y el carácter observacional del análisis humano del CORDIOPREV. No obstante, la convergencia de los datos mecanicistas en ratones con la epidemiología longitudinal en humanos presenta argumentos sólidos para considerar la hiperglucagonemia como un biomarcador y una posible diana terapéutica en la diabetes asociada al envejecimiento.