La biología del envejecimiento podría explicar por qué la esclerosis sistémica se presenta de forma tan distinta de un paciente a otro

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune poco frecuente, caracterizada por lesión vascular y fibrosis progresiva de la piel y de los órganos internos. Su curso varía mucho de un paciente a otro. Esta revisión narrativa de Iacovantuono y colaboradores, publicada en EULAR Rheumatology Open (2026), propone que el envejecimiento biológico, distinto de la edad cronológica, podría ser un marco unificador de esa heterogeneidad, de la carga de comorbilidades y de las diferencias en los desenlaces.

Los autores parten de la idea de que el envejecimiento no es lineal. Un estudio multiómico encontró puntos de inflexión cerca de los 44 y los 60 años. El primero se relaciona con el metabolismo lipídico y con cambios cardiovasculares; el segundo, con la regulación inmunitaria y el metabolismo. Estos puntos coinciden con picos de incidencia de la ES, y la mayoría de los pacientes desarrolla la enfermedad entre los 40 y los 50 años. La ES de inicio en la infancia, con primeros síntomas a una edad media de unos 8 a 10 años, sugiere que las trayectorias individuales de envejecimiento, y no la edad en sí, determinan cuándo aparece la vulnerabilidad. Los autores subrayan que un vínculo causal no está demostrado.

Desde el punto de vista mecanístico, el inflammaging (elevación de IL-6, CRP, IL-1β y TNF) se asocia con la afectación de órganos y con la mortalidad en la ES, y una CRP persistentemente alta es uno de los marcadores pronósticos más sólidos en distintas cohortes. Las células inmunitarias, los fibroblastos y las células endoteliales senescentes secretan mediadores proinflamatorios. Un sesgo mieloide similar al del envejecimiento se manifiesta como una expansión de monocitos CD14⁺ EGR1⁺. Los macrófagos SPP1⁺ favorecen la fibrosis pulmonar, y los linfocitos T CD8⁺ dependientes del interferón-γ y los linfocitos T cutáneos CXCL13⁺ podrían contribuir a perpetuar la autoinmunidad. Entre los hallazgos específicos de órgano figuran el acortamiento de los telómeros y las firmas de senescencia en las células alveolares de tipo II del pulmón en la enfermedad pulmonar intersticial asociada a ES (EPI-ES), una población de miofibroblastos senescentes COL8A1/ACTA2⁺ en la piel, y una transición endotelio-mesenquimatosa que va de la mano de la senescencia de los fibroblastos y de CCN2. En un análisis, la edad pulmonar fue el predictor de mortalidad más potente.

En la clínica, un registro alemán de más de 3000 pacientes halló que el 24,5 % presentó sus primeras manifestaciones distintas del fenómeno de Raynaud antes de los 40 años y el 22,5 % después de los 60. La enfermedad de inicio tardío (por lo general a partir de los 60 años) conlleva más hipertensión arterial pulmonar, menos úlceras digitales, afectación cutánea más leve, más anticuerpos anticentrómero y peor supervivencia. Sin embargo, las razones de mortalidad estandarizadas frente a la población general son mayores en los pacientes de inicio más temprano. La ES juvenil es con más frecuencia difusa, con menos EPI, hipertensión pulmonar y crisis renal. Una mayor edad predice la aparición de EPI y el descenso de la función pulmonar, y está incorporada en la puntuación de cribado ILD-RISC.

Las comorbilidades siguen patrones relacionados con la edad. Los cocientes de riesgo (hazard ratio) agrupados frente a la población general fueron de 1,64 para el ictus y de 2,12 para la enfermedad cardiovascular. En una cohorte danesa de 1569 pacientes, el riesgo de insuficiencia cardíaca fue mayor en los de 55 años o menos (HR 4,14) que en los mayores (HR 2,74). El riesgo de cáncer fue un 75 % más alto (RR 1,75), y la mortalidad por cáncer estuvo elevada (SMR 3,13 en una cohorte australiana de 1727 pacientes). La prevalencia de osteoporosis fue del 27 % en 1839 pacientes, y las fracturas de cadera ocurrieron antes (67,2 frente a 75,2 años). El riesgo de insuficiencia ovárica prematura aumentó entre los 30 y los 40 años (HR 1,8).

La principal salvedad es que la mayoría de los estudios emplea la edad cronológica o marcadores de subtipo en lugar de medidas directas del envejecimiento biológico. Los autores señalan que las definiciones de inicio tardío son inconsistentes (60, 65 o 70 años), que hay pocos datos de tejido cardíaco y que resulta difícil distinguir el daño de órgano propio de la ES del deterioro asociado a la edad o de una comorbilidad. Piden que se establezca en los ensayos un punto de corte de edad estandarizado y biológicamente significativo.