Subpoblación Inflamatoria de HSC Expandida con la Edad Identificada en Médula Ósea Humana

A medida que los seres humanos envejecen, el sistema sanguíneo pierde eficiencia inmunitaria, capacidad de transporte de oxígeno y producción de linfocitos. Estos cambios se originan en parte en las células madre hematopoyéticas (HSCs, por sus siglas en inglés), que acumulan mutaciones, se expanden de forma clonal y se desvían hacia una producción mieloide con el paso del tiempo. A pesar de múltiples estudios previos en humanos, no existía un mapa molecular consensuado del envejecimiento de las HSCs, en parte debido a la variación técnica entre conjuntos de datos.

Para abordar esta cuestión, los autores integraron seis conjuntos de datos publicados y uno inédito de secuenciación de RNA de célula única o núcleo único, procedentes de 98 donantes, anotando 28.989 HSCs mediante el atlas BoneMarrowMap. El análisis de expresión génica diferencial entre donantes jóvenes (19–37 años, n=25) y donantes de mayor edad (60–87 años, n=15) identificó 68 genes sobrexpresados y 29 infraexpresados en las HSCs de los donantes mayores. Tres miembros del complejo AP-1—JUN, JUNB y FOSB—se encontraron consistentemente elevados en todos los conjuntos de datos en los donantes de mayor edad, lo que implica la señalización MAPK activada por estrés y la regulación de la quiescencia.

El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA) confirmó dos temas biológicos dominantes en las HSCs de donantes mayores: la sobrexpresión de vías inflamatorias (TNF a través de NFκB, respuesta a IFN-γ y señalización AP-1) y un aumento de la quiescencia, en contraste con las firmas proliferativas enriquecidas en donantes jóvenes. De manera crítica, estos patrones no se distribuían de forma uniforme en todas las HSCs. El análisis de agrupamiento y de vecindad covariante (CNA) reveló que los clústeres 0 y 3 albergaban las firmas de envejecimiento y TNF más pronunciadas, y eran significativamente más abundantes en los donantes de mayor edad, mientras que un clúster proliferativo (clúster 4) estaba enriquecido en los donantes jóvenes.

Para capturar la heterogeneidad más allá del agrupamiento, el equipo aplicó la factorización de matrices no negativas por consenso (cNMF) a 22 muestras con ≥100 HSCs, identificando cuatro programas de expresión génica meta (metaGEPs). El metaGEP1 co-enriqueció firmas de envejecimiento, señalización TNF y quiescencia dentro de un único programa, lo que sugiere que estos no son fenómenos independientes, sino que están vinculados mecanísticamente. El análisis de factores de transcripción SCENIC confirmó además a los miembros de AP-1 como los principales reguladores diferencialmente activos en las poblaciones de HSCs de donantes mayores.

Estos hallazgos definen una subpoblación de HSCs inflamatoria-quiescente que se expande con la edad, lo que es coherente con el concepto de «inflammaging» a nivel de células madre. La coocurrencia de inflamación y quiescencia dentro de un único programa molecular es notable: puede reflejar una respuesta protectora que simultáneamente limita la acumulación de mutaciones impulsada por la proliferación, al tiempo que mantiene una inflamación crónica de bajo grado. Este estado dual podría deteriorar la producción inmunitaria y hematopoyética en adultos mayores. Dirigirse específicamente a la actividad de AP-1 o TNF/NFκB en esta subpoblación representa una vía plausible, aunque todavía experimental, para intervenciones en longevidad.