Una bacteria intestinal podría restaurar la barrera intestinal frente a fármacos que se debilita con la edad

Por qué es importante: Los adultos mayores presentan más reacciones adversas a medicamentos, que a menudo se atribuyen al deterioro de la función hepática y renal. El transportador de eflujo intestinal glucoproteína P (P-gp, codificada por <em>ABCB1</em>) es otro factor contribuyente, potencialmente modificable. Se encuentra en la superficie de las células del revestimiento intestinal y devuelve los fármacos al intestino, limitando su absorción. Una P-gp más débil aumenta la exposición sistémica a fármacos que son sustratos, como los anticoagulantes orales directos y la digoxina. La causa de este descenso asociado a la edad no estaba clara.

Qué se estudió: El equipo combinó farmacología clínica, datos humanos de célula única y experimentos en ratones. Reunieron estudios farmacocinéticos de fármacos sustrato de la P-gp y utilizaron modelos farmacocinéticos poblacionales y de base fisiológica (PBPK) de dabigatrán, un fármaco de referencia para sondear la P-gp. También agruparon ensayos aleatorizados de anticoagulantes y analizaron transcriptomas de célula única publicados del epitelio intestinal humano en distintos grupos de edad. En ratones C57BL/6, compararon animales jóvenes (3 meses) y viejos (22–26 meses), midiendo la P-gp mediante western blot, ARNm e inmunohistoquímica en yeyuno e íleon. También expusieron células Caco-2 a agua fecal de ratones jóvenes, de mediana edad y viejos, y de humanos jóvenes frente a ancianos. El resumen indica que después se emplearon multiómica integrada y modelos de ratón pretratados con antibióticos para identificar los microbios y metabolitos responsables.

Resultados clave: Los datos agrupados mostraron una exposición al fármaco aproximadamente 2 veces mayor y una variabilidad interindividual cerca de un 150 % mayor en adultos mayores. El modelado de dabigatrán indicó una menor actividad de la P-gp intestinal en pacientes de 75 años o más que en los de 60–74 años, independientemente de las características demográficas, el gasto cardíaco y la función renal. Las simulaciones sugirieron que, por sí sola, una P-gp yeyunal e ileal alterada podría duplicar la exposición. En los ensayos agrupados de anticoagulantes, los pacientes de 75 años o más sufrieron más hemorragias mayores, y la administración conjunta de inhibidores de la P-gp añadió más riesgo. Los datos de célula única mostraron que la expresión de <em>ABCB1</em> disminuye con la edad. Los ratones viejos tenían significativamente menos proteína y ARNm de P-gp tanto en yeyuno como en íleon, y menos P-gp localizada en la membrana según la inmunohistoquímica. Según el resumen, <em>Odoribacter splanchnicus</em> se reduce con la edad. Codifica la GDP-manosa 4,6-deshidratasa (GMDS) y la GDP-L-fucosa sintasa (TSTA3), por lo que puede producir GDP-L-fucosa. Este metabolito promueve la fosforilación de eIF4E y activa la expresión de <em>ABCB1</em> impulsada por c-Jun, restableciendo el eflujo de xenobióticos.

Implicaciones: Los hallazgos describen un eje microbiota-metabolito-transportador que mantiene la detoxificación intestinal. Suplementar con la bacteria o su metabolito podría, en principio, ayudar a prevenir la toxicidad de los fármacos en adultos mayores.

Salvedades: La evidencia mecanística procede de ratones y modelos celulares, y los datos humanos son sobre todo correlativos y farmacométricos. El texto disponible para esta revisión terminaba a mitad de los resultados, por lo que los detalles de los experimentos con agua fecal, metabolómica y rescate se toman del resumen. Se desconoce si aumentar la GDP-L-fucosa o <em>O. splanchnicus</em> modifica la exposición a los fármacos o su seguridad en personas.