El 60% de los resultados de las pruebas HER2 cambian al cambiar de ensayo en el cáncer de mama metastásico

La aparición del cáncer de mama HER2-bajo como categoría terapéutica tras el ensayo histórico DESTINY-Breast04 ha llevado a los equipos de oncología de todo el mundo a reexaminar las puntuaciones HER2 obtenidas con ensayos más antiguos. Dado que trastuzumab deruxtecan (T-DXd) fue aprobado basándose en pruebas realizadas con el diagnóstico complementario Ventana 4B5, las mujeres a quienes se asignó puntuación previamente con el Dako HercepTest se enfrentan ahora a una repetición del análisis — y este equipo japonés se propuso cuantificar la frecuencia con la que esas repeticiones arrojan resultados distintos. Las implicaciones clínicas son importantes: un descenso de IHC 2+ o 1+ a IHC 0 puede excluir a una paciente de la elegibilidad para T-DXd, mientras que un ascenso puede abrir inesperadamente el acceso al fármaco.

Este estudio retrospectivo unicéntrico incluyó a 84 pacientes (98,8% mujeres, mediana de edad 58 años) del National Cancer Center Hospital de Tokio que se sometieron a una puntuación con HercepTest seguida de una reevaluación con 4B5 entre mayo de 2023 y noviembre de 2024. La mayoría de las muestras procedían de lesiones metastásicas (71,4%) y no de tumores primarios (28,6%), y la gran mayoría eran biopsias con aguja (84,5%) en lugar de resecciones quirúrgicas (15,5%). Ambos ensayos se realizaron en secciones distintas del mismo bloque de tejido incluido en parafina y fijado en formol, y la puntuación fue establecida por consenso entre patólogos siguiendo las guías HER2 ASCO/CAP 2018.

El hallazgo principal fue contundente: el 60,7% de las pacientes (51/84) presentó resultados discordantes entre los dos ensayos. El cambio más frecuente fue de HercepTest 2+ a 4B5 1+ (observado en 35 pacientes), seguido de 1+ a 0 (10 pacientes) y de 2+ a 0 (3 pacientes). Solo una minoría de los casos discordantes registró un cambio ascendente. De manera crítica, aproximadamente una cuarta parte de todas las pacientes discordantes perdió por completo el estatus HER2-bajo en la reevaluación con 4B5, lo que significa que ya no cumplirían los criterios de elegibilidad de DESTINY-Breast04 para T-DXd. Por el contrario, un pequeño número de pacientes que originalmente habían obtenido una puntuación de HER2 0 o 1+ adquirieron el estatus HER2-bajo o superior con 4B5.

La regresión logística multivariable identificó dos predictores independientes de discordancia: negatividad del receptor de progesterona (PgR) (OR 3,84; IC 95% 1,39–11,59; p=0,01) y obtención de muestra en sitio metastásico en lugar de primario (OR 3,77; IC 95% 1,14–13,67; p=0,03). El método de obtención de la muestra (cirugía frente a biopsia) y el tiempo transcurrido desde la obtención de la muestra hasta la tinción con 4B5 (punto de corte 500 días, mediana 561,5 días) no alcanzaron significación estadística en el análisis multivariable, aunque la puntuación inicial de HercepTest 2+ fue significativamente más prevalente en el grupo discordante (74,5% frente a 48,5%; p=0,03) en el análisis univariante.

Los autores discuten diversas razones biológicas y técnicas para explicar la discordancia. El HercepTest y el 4B5 difieren en sus clones de anticuerpos, sistemas de detección y protocolos de tinción, y el límite semicuantitativo entre IHC 0 e IHC 1+ es notoriamente subjetivo. El tejido metastásico también puede diferir biológicamente del tejido tumoral primario en cuanto a la expresión de receptores, y las muestras de biopsia procedentes de sitios metastásicos presentan una mayor variabilidad preanalítica. El hallazgo de que los tumores negativos para PgR son más propensos a mostrar discordancia podría reflejar una heterogeneidad tumoral intrínseca o una asociación biológica entre la pérdida del receptor hormonal y alteraciones en los patrones de expresión de HER2 en el umbral de sensibilidad del ensayo. Los autores subrayan que en el contexto del mundo real — donde la repetición del análisis se produce meses o años después de la biopsia inicial, frecuentemente en un fragmento de tejido diferente — las tasas de discordancia podrían ser incluso superiores a las observadas cuando ambos ensayos se realizan simultáneamente en el mismo bloque.