La uridina revierte el envejecimiento reproductivo en ratones al bloquear la ferroptosis en ovocitos

A medida que las mujeres retrasan cada vez más la maternidad, el deterioro relacionado con la edad en la calidad de los ovocitos y la reserva ovárica representa un desafío clínico creciente. Las tecnologías de reproducción asistida se vuelven menos eficaces con el avance de la edad materna, en gran parte porque no pueden revertir el deterioro fundamental de la biología ovocitaria. Por tanto, comprender los factores metabólicos de este declive es esencial para desarrollar intervenciones eficaces.

Este estudio comenzó con un reanálisis de datos metabolómicos ováricos existentes de ratones jóvenes frente a ratones envejecidos, que reveló una marcada reducción de uridina y sus metabolitos pirimidínicos en ovarios envejecidos. A continuación, los investigadores administraron inyecciones intraperitoneales diarias de uridina (optimizadas a 10 mg/mL) a ratones hembra envejecidas (48–56 semanas) durante diez días. La LC-MS/MS dirigida confirmó que los niveles de uridina tanto en plasma como en tejido ovárico se restauraron de forma significativa. De manera crucial, las ratones envejecidas tratadas mostraron un aumento del 74% en el tamaño de la camada (mediana de 5,44 frente a 3,13 crías), lo que demuestra una mejora significativa de la fertilidad.

A nivel ovocitario, la suplementación con uridina rescató de forma significativa múltiples marcadores del envejecimiento reproductivo. Las tasas de extrusión del primer corpúsculo polar mejoraron, la fragmentación ovocitaria disminuyó y el número de ovocitos ovulados con éxito aumentó. Las tasas de anomalías del huso cayeron de ~56% a ~30%, las tasas de desalineación cromosómica descendieron de ~52% a ~23%, y la frecuencia de aneuploidía se redujo de forma significativa. La uridina también mejoró las tasas de fertilización y el desarrollo embrionario temprano: tanto las tasas de formación de blastocistos como las puntuaciones de calidad mejoraron. Los experimentos in vitro confirmaron que estos beneficios eran efectos directos sobre los ovocitos y no secundarios a cambios sistémicos.

Para descubrir el mecanismo molecular, el equipo realizó un análisis microtranscriptómico de ovocitos individuales, que destacó la supresión de la ferroptosis y la mejora de la función mitocondrial como vías clave moduladas por la uridina. Los marcadores de ferroptosis —incluida la peroxidación lipídica (4-HNE), la acumulación de hierro y las especies reactivas de oxígeno— estaban elevados en ovocitos envejecidos y se redujeron de forma significativa tras el tratamiento con uridina. El potencial de membrana mitocondrial y la producción de ATP también se restauraron. Mediante mapeo de pequeñas moléculas por proteólisis limitada (LiP-SMap) e inmunoprecipitación conjunta, los investigadores identificaron la proteína 1 de unión a poli(rC) (PCBP1) como la diana de unión directa de la uridina. Se sabe que PCBP1 regula la homeostasis del hierro intracelular y la ferroptosis; el silenciamiento mediado por siRNA de PCBP1 anuló los efectos protectores de la uridina, confirmándola como el mediador esencial.

Estos hallazgos establecen un nuevo eje mecanístico —descenso de uridina → función deteriorada de PCBP1 → ferroptosis descontrolada → deterioro ovocitario— como motor del envejecimiento reproductivo. Asimismo, posicionan la suplementación con uridina como una intervención candidata segura y accesible. Es importante destacar que la uridina ya se emplea clínicamente para ciertos trastornos metabólicos, lo que podría facilitar su traslación a la práctica. Sin embargo, el estudio es íntegramente en ratones, y queda por demostrar si existen déficits equivalentes de uridina en ovarios humanos envejecidos y si la suplementación produciría beneficios comparables.